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淺談《化學藥品注冊分類改革工作方案》
??? 11月6日,為貫徹落實《國務院關于改革藥品醫療器審評審批制度的意見》(國發〔2015〕44號)提出的改革藥品注冊分類工作的相關要求,食品藥品監管總局起草了《化學藥品注冊分類改革工作方案(征求意見稿)》。
??? 制定原則
??? 按照分類科學、標準嚴格、質量提高的原則,在原有化學藥品注冊分類的基礎上，結合國務院改革意見中有關藥品分類的調整原則，對原有化學藥品注冊分類進行調整和完善。首先，根據藥品的安全風險程度，將藥品分為新藥和仿制藥兩大類；其次，根據藥品原創性和新穎性的不同，將新藥進一步分為創新藥和改良型新藥；第三，在仿制藥中，根據被仿制藥上市情況不同，進一步細分為對境外上市、境內未上市藥品的仿制，對境內上市藥品的仿制以及境外上市藥品申請境內上市三類。
??? 化學藥品新注冊分類及說明
??? 新藥是指未在中國境內外上市銷售的藥品，將境外上市境內未上市藥品納入仿制藥。調整后，化學藥品新注冊分類共分為1-5類，具體如下：
??? （一）根據物質基礎的原創性和新穎性不同，將新藥分為創新藥（注冊分類1）和改良型新藥（注冊分類2）兩類。其中，創新藥是指含有新的結構明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價值的原料藥及其制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學異構體及其制劑，但不包括對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或其結晶水、結晶溶劑、晶型的改變等。
??? 改良型新藥是在已知活性成份的基礎上，對其結構、劑型、給藥途徑、適應癥、用法用量、規格等進行優化，且具有明顯臨床優勢的藥品。結構優化是指對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或其結晶水、結晶溶劑、晶型的改變等。
??? （二）被仿制的參比制劑來源不同，其上市情況存在差異，研制者和監管部門對其上市基礎的認識也隨之不同，為便于申報，將仿制藥分為3-5類。其中，注冊分類3是指仿境外上市、境內未上市藥品；注冊分類4是指仿制境內上市藥品；注冊分類5是指境外上市的藥品申請在境內上市。
??? 仿制藥的基本要求是與參比制劑質量和療效一致，參比制劑須為原研或國際公認的藥品。原研藥品指境外或境內首先批準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據的藥品。國際公認的藥品是指與原研藥品質量和療效一致的藥品。
《化學藥品注冊分類改革工作方案（征求意見稿）》起草的影響
??? 一、化藥的定義改變確定
??? 征求意見稿：根據藥品的安全風險程度，將藥品分為新藥和仿制藥兩大類；其次，根據藥品原創性和新穎性的不同，將新藥進一步分為創新藥和改良型新藥；第三，在仿制藥中，根據被仿制藥上市情況不同，進一步細分為對境外上市、境內未上市藥品的仿制，對境內上市藥品的仿制以及境外上市藥品申請境內上市三類。新藥是指未在中國境內外上市銷售的藥品，將境外上市境內未上市藥品納入仿制藥。
??? 《藥品注冊管理辦法》（2007版）：藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。新藥申請，是指未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。仿制藥申請，是指生產國家食品藥品監督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請。
??? 二、化藥分類與新藥監測期變化
??? 化藥分類方面，新增了“2.5類含有已知活性成份的新用法用量和新規格的制劑”。
??? 新藥監測期方面，2.4類“含有已知活性成份的新適應癥的制劑”以往沒有新藥監測期，征求意見稿對新藥監測期為3年，新增2.5類“含有已知活性成份的新用法用量和新規格的制劑”新藥監測期也為3年。07年版《藥品注冊管理辦法》中化學藥品3.1類、3.2類和3.3類有相應的新藥監測期，但是按照征求意見稿合并進新3類“仿制境外上市、境內未上市的藥品”后并無新藥監測期。
??? 本次分類征求意見稿沒有提及首仿藥獨占期。
??? 三、化學藥品新注冊分類申報資料更注重工藝
??? 無論是創新藥還是放制藥，化學藥品新注冊分類申報資料對生產工藝、過程控制、物料控制、關鍵步驟和中間體的控制都有明確的要求，申報資料需包括詳細的研究資料、實驗數據及圖譜，說明在開發階段對哪些工藝步驟以何質量指標進行了工藝條件的優選與放大研究，以充分證明各步工藝均有充足的實驗數據支持，保證現有的研究與生產的規模、物料控制、操作流程及主要設備均已基本與大生產一致，已生產的批數與各批產品的質量均能反映出工藝具備一定的重現性，進而證明該申報工藝的合理性與大生產的可行性。生產工藝表述的詳略程度應能使本專業的技術人員根據申報的生產工藝可以完整地重復生產過程，并制得符合標準的產品。此外，還要求申報時提交工藝開發過程中生產工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數以及工藝路線等的變化）的詳細說明及相關的支持性驗證研究資料。綜上所述，申報資料的要求越來越接地氣，能生產的才是王道。
??? 申報資料還要求工藝評價要與穩定性試驗和生物等效性試驗結果進行相關分析，要求匯總研發過程中代表性批次（應包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產現場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產時間及地點、批規模、用途（如用于穩定性試驗，用于生物等效性試驗等）、分析結果（例如有關物質、溶出度以及其他主要質量指標）。列表比較臨床試驗/BE試驗樣品的處方工藝、生產設備、批量、關鍵工藝步驟和工藝參數的控制、中間體的控制等與擬定的生產線的異同點，說明這些差異是否影響產品的質量，簡要說明研究情況。
??? 小結
??? 藥品作為一種特殊的商品，對國家的發展和人民的生活健康起到了至關重要的作用。隨著我國市場經濟的發展，我國新藥的注冊審批制度也在不斷地完善，逐步與國際接軌，同時對我國新藥的研發也起到了非常大的影響。研發是注冊的基礎，做好新藥注冊，尤其是要有系統的知識，對法規深入的理解，時刻關注和研究相關藥品出臺政策、指導原則和所需注冊資料，把握好研發的度，研發的目標，及時完善好申報資料，才能緊隨改革形勢。
??? 制定原則
??? 按照分類科學、標準嚴格、質量提高的原則,在原有化學藥品注冊分類的基礎上，結合國務院改革意見中有關藥品分類的調整原則，對原有化學藥品注冊分類進行調整和完善。首先，根據藥品的安全風險程度，將藥品分為新藥和仿制藥兩大類；其次，根據藥品原創性和新穎性的不同，將新藥進一步分為創新藥和改良型新藥；第三，在仿制藥中，根據被仿制藥上市情況不同，進一步細分為對境外上市、境內未上市藥品的仿制，對境內上市藥品的仿制以及境外上市藥品申請境內上市三類。
??? 化學藥品新注冊分類及說明
??? 新藥是指未在中國境內外上市銷售的藥品，將境外上市境內未上市藥品納入仿制藥。調整后，化學藥品新注冊分類共分為1-5類，具體如下：
??? （一）根據物質基礎的原創性和新穎性不同，將新藥分為創新藥（注冊分類1）和改良型新藥（注冊分類2）兩類。其中，創新藥是指含有新的結構明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價值的原料藥及其制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學異構體及其制劑，但不包括對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或其結晶水、結晶溶劑、晶型的改變等。
??? 改良型新藥是在已知活性成份的基礎上，對其結構、劑型、給藥途徑、適應癥、用法用量、規格等進行優化，且具有明顯臨床優勢的藥品。結構優化是指對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或其結晶水、結晶溶劑、晶型的改變等。
??? （二）被仿制的參比制劑來源不同，其上市情況存在差異，研制者和監管部門對其上市基礎的認識也隨之不同，為便于申報，將仿制藥分為3-5類。其中，注冊分類3是指仿境外上市、境內未上市藥品；注冊分類4是指仿制境內上市藥品；注冊分類5是指境外上市的藥品申請在境內上市。
??? 仿制藥的基本要求是與參比制劑質量和療效一致，參比制劑須為原研或國際公認的藥品。原研藥品指境外或境內首先批準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據的藥品。國際公認的藥品是指與原研藥品質量和療效一致的藥品。
《化學藥品注冊分類改革工作方案（征求意見稿）》起草的影響
??? 一、化藥的定義改變確定
??? 征求意見稿：根據藥品的安全風險程度，將藥品分為新藥和仿制藥兩大類；其次，根據藥品原創性和新穎性的不同，將新藥進一步分為創新藥和改良型新藥；第三，在仿制藥中，根據被仿制藥上市情況不同，進一步細分為對境外上市、境內未上市藥品的仿制，對境內上市藥品的仿制以及境外上市藥品申請境內上市三類。新藥是指未在中國境內外上市銷售的藥品，將境外上市境內未上市藥品納入仿制藥。
??? 《藥品注冊管理辦法》（2007版）：藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。新藥申請，是指未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。仿制藥申請，是指生產國家食品藥品監督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請。
??? 二、化藥分類與新藥監測期變化
??? 化藥分類方面，新增了“2.5類含有已知活性成份的新用法用量和新規格的制劑”。
??? 新藥監測期方面，2.4類“含有已知活性成份的新適應癥的制劑”以往沒有新藥監測期，征求意見稿對新藥監測期為3年，新增2.5類“含有已知活性成份的新用法用量和新規格的制劑”新藥監測期也為3年。07年版《藥品注冊管理辦法》中化學藥品3.1類、3.2類和3.3類有相應的新藥監測期，但是按照征求意見稿合并進新3類“仿制境外上市、境內未上市的藥品”后并無新藥監測期。
??? 本次分類征求意見稿沒有提及首仿藥獨占期。
??? 三、化學藥品新注冊分類申報資料更注重工藝
??? 無論是創新藥還是放制藥，化學藥品新注冊分類申報資料對生產工藝、過程控制、物料控制、關鍵步驟和中間體的控制都有明確的要求，申報資料需包括詳細的研究資料、實驗數據及圖譜，說明在開發階段對哪些工藝步驟以何質量指標進行了工藝條件的優選與放大研究，以充分證明各步工藝均有充足的實驗數據支持，保證現有的研究與生產的規模、物料控制、操作流程及主要設備均已基本與大生產一致，已生產的批數與各批產品的質量均能反映出工藝具備一定的重現性，進而證明該申報工藝的合理性與大生產的可行性。生產工藝表述的詳略程度應能使本專業的技術人員根據申報的生產工藝可以完整地重復生產過程，并制得符合標準的產品。此外，還要求申報時提交工藝開發過程中生產工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數以及工藝路線等的變化）的詳細說明及相關的支持性驗證研究資料。綜上所述，申報資料的要求越來越接地氣，能生產的才是王道。
??? 申報資料還要求工藝評價要與穩定性試驗和生物等效性試驗結果進行相關分析，要求匯總研發過程中代表性批次（應包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產現場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產時間及地點、批規模、用途（如用于穩定性試驗，用于生物等效性試驗等）、分析結果（例如有關物質、溶出度以及其他主要質量指標）。列表比較臨床試驗/BE試驗樣品的處方工藝、生產設備、批量、關鍵工藝步驟和工藝參數的控制、中間體的控制等與擬定的生產線的異同點，說明這些差異是否影響產品的質量，簡要說明研究情況。
??? 小結
??? 藥品作為一種特殊的商品，對國家的發展和人民的生活健康起到了至關重要的作用。隨著我國市場經濟的發展，我國新藥的注冊審批制度也在不斷地完善，逐步與國際接軌，同時對我國新藥的研發也起到了非常大的影響。研發是注冊的基礎，做好新藥注冊，尤其是要有系統的知識，對法規深入的理解，時刻關注和研究相關藥品出臺政策、指導原則和所需注冊資料，把握好研發的度，研發的目標，及時完善好申報資料，才能緊隨改革形勢。